放射免疫治療在癌症治療與移植醫學的應用
黃孟華醫師編譯
朱力行審閱
劉仁賢審閱
廖澍昆審閱
放射免疫治療 (Radioimmunotherapy, RIT) 結合了放射線的有效性與單株抗體的專一性，大大減低傳統放射治療對正常組織所造成的傷害，目前在癌症治療的試驗上已經廣為使用。近年來，隨著在骨髓移植前使用放射免疫治療來抑制免疫細胞的觀念的萌芽，未來的癌症治療可望出現一番新局面。
一、RIT與癌症治療
如何使單株抗體帶著放射性核種作用於標的細胞呢？方法可分為兩大類(圖一)。兩方法的差別在於，直接法中的單株抗體-放射性核種的複合體因為體積大而穿透組織的能力受阻，再加上單株抗體的在血液中的半衰期長，會增加正常組織所接受的放射線劑量。Pretargeting approach正好可以彌補這個缺點。
圖一 A、直接法(較常使用) 將放射線核種與單株抗體直接結合 B、
pretargeting approach 分三個步驟，以mAb-streptavidin為例：首先，注射mAb-streptavidin到循環中；然後，注射清除劑(clearing agent)，清除循環中未與標的細胞結合的mAb-streptavidin；最後，注射帶有放射性核種的biotin。藉著avidin與biotin的高親合力與小分子biotin的高清除率，可大大提高標的與正常組織所接受的放射劑量比。
在放射性核種的選擇方面，理想的核種須具備以下特性：
l 在目標組織必須能大量累積，且呈現均勻的分布。
l 能快速地從正常組織中移除
l 適當的半衰期與作用範圍，可以殺死目標細胞，同時對正常細胞的毒性能減至最低。
放射免疫治療常用的放射性核種主要有放出α粒子與放出β粒子的兩類(Table. 1)。放出α粒子的核種在局部釋放的能量強，但是穿透範圍較短，因此適用小腫瘤、微細轉移、小量殘餘腫瘤、與血液腫瘤等情況，可充分殺死腫瘤細胞並且減少對正常組織的傷害。至於放出β粒子的核種雖然局部釋放能量較少，但穿透範圍較長，則適用於體積大的固態腫瘤(圖二)。
放射免疫治療常用的放射性核種
一、癌症治療
近年來，放射免疫療法在淋巴瘤的治療方面有重大的進展，這可歸因於腫瘤特性。若將腫瘤粗分為兩類：細胞之間較游離的血液腫瘤與細胞緊密相連的固態腫瘤。血液腫瘤除了在使用抗體標定時較容易之外，它在本質上對放射治療的反應也較固態腫瘤好。所以，放射免疫療法應用於固態腫瘤的臨床試驗大多在第二期以下。美國FDA已分別於2000年與2003年核准90Y–anti-CD20 (Zevalin) 與 131I–anti-CD20 (Bexxar)的上市，用來治療relapsed/refractory low-grade與 transformed 的非霍奇金氏疾病；總反應率(Overall response rate)約六成至八成，完全反應率(complete response rate)約二成至三成，而Mean time to progression則約一年(1)。
二、 RIT與移植醫學
傳統上，血液腫瘤疾病的患者在接受骨髓移植前，會先經過最大耐受劑量的化學或放射治療，將腫瘤細胞徹底消除並達到抑制免疫功能的目的。然而，由於這個做法會對身體造成很大的傷害，所以只適用於健康的年輕人。非骨髓根除性移植(nonmyeloablative transplant)的提出，有助於將骨髓移植的對象擴展至身體虛弱的年老病患。
西雅圖發展出一個非骨髓根除性移植的狗模式(1)，它在幹細胞移植前使用2 Gy的全身放射線照射 (total body irradiation,TBI)，而移植後的免疫抑制則使用mycophenolate mofetil與cyclosporine。這個模式成功地控制移植體對抗宿主疾病(GVHD)，也控制了宿主對抗移植體反應。使用這個模式，Bethge等人使用213Bi anti-CD45 mAb來代替2Gy的TBI(2)。除了實驗中的三條狗都出現短暫的肝指數上升，而其中一條接著出現腹水之外，沒有其他嚴重的併發症。移植體在宿主呈穩定表現的狀態，在超過27週追蹤下，donor contribution在30%~70%。Bethge等人更接著改用213Bi-anti-T-cell receptor來代替2Gy的TBI(3)，發現四條狗都沒發生GVHD，而且術後第30週追蹤時，移植體在宿主都呈穩定表現的狀態。所有的血液細胞除了紅血球之外，都會表現CD45，相對於T-cell receptor較無選擇性。由於排斥反應為T細胞所主導，anti-T-cell receptor標幟放射性核種在使用於非惡性血液疾病病人的骨髓移植時，或許可以減少不必要的毒性。
圖三、Bethge等人所用動物模式的示意圖。
1. Bethge WA, Sandmaier BM: Targeted cancer therapy and immunosuppression using radiolabeled monoclonal antibodies, Semin Oncol. 2004 Feb;31(1):68-82.
2. Storb
R, Yu C, Wagner JL, et al: Stable mixed hematopoietic
chimerism in DLA-identical littermate dogs given sublethal total body irradiation before and pharmacological
immunosuppression after marrow transplantation. Blood 89:3048-
3054, 1997
3.
Sandmaier BM,
4. Bethge WA, Wilbur DS, Storb R, et al: Selective T-cell ablation with bismuth-213 labeled anti-TCR as nonmyeloablative conditioning for allogeneic canine marrow transplantation.Blood 101:5068-5075, 2003